一文读懂FDA批准上市的98款生物药械组合产品医药新闻

本期导读

随着生物制药市场的强劲增长，自我给药需求的不断增加和竞争的加剧，市场对生物药械组合产品的兴趣愈来愈浓厚。生物药械组合产品是由生物药和医疗器械（如预充针、自动注射器等）共同组成并作为一个单一实体生产的医疗产品。迄今为止，多款生物药械组合产品获得美国FDA批准上市，凭借着精准的剂量、安全便捷的使用方法、患者的高依从性以及大幅延长产品生命周期等优势，已然成为全球制剂产品开发升级的主流趋势。

近期，药明生物制剂产品开发部（DPD）和临床制剂产品生产部 （CDPM）负责人郭哲明博士及团队在药学权威期刊Journal of Pharmaceutical Sciences上发表了一篇关于在美国上市的生物药械组合产品的综述（Jeremy Guo, Jingwen Weng, Qiurong Zhu, Fangyuan Zhou, Quanmin Chen, Xuejun Gu, Weichang Zhou. A review of recent FDA-approved biologic-device combination products. J Pharm Sci. 2023. doi: https://doi.org/10.1016/j.xphs.2023.12.022）。

该综述对2000年至2023年在美国上市的生物药械组合产品进行了多个方面的深入分析，包括器械选型、给药方式、制剂处方、用药指导等，并在此基础上对生物药械组合产品目前面临的挑战与机遇进行了探讨。

可点击左下角【阅读原文】查看英文原文。

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生物药械组合产品概述

根据美国FDA紫皮书（Lists of Licensed Biological Products with Reference Product Exclusivity and Biosimilarity or Interchangeability Evaluations），在2000-2023年期间，共计98款原研生物药械组合产品被批准上市，其中包括16款胰岛素产品，19款疫苗产品及63款其他生物制品（单抗，双抗，细胞因子等）。胰岛素产品的注射通常采用可多次使用的卡式瓶注射笔（Pen injector），疫苗产品的注射则采用肌肉注射的预充针（Prefilled syringe, PFS）。本综述重点分析除胰岛素和疫苗产品以外的63款原研生物药械组合产品。

每年获U.S. FDA批准的生物药械组合产品

（胰岛素和疫苗除外）

在63款生物药械组合产品中，近一半的产品都拥有两个或两个以上的器械选型，其中预充针（PFS）、安全预充针（Safety PFS）和自动注射器（Auto-injector）是主流选择。根据产品特性和市场需求，有些产品也会选择双腔设计或可穿戴式设备（On-body injector）。

U.S. FDA批准的生物药械组合产品的器械选型

（胰岛素和疫苗除外）

生物药械组合产品的给药方式中皮下注射的占比超过86%，因其体积限制（≤2 mL），78%的抗体产品都采用了高浓度制剂处方（蛋白浓度≥ 100 mg/mL）。

每年获U.S. FDA批准的生物药械组合产品

（胰岛素和疫苗除外）

生物药械组合产品的制剂处方与传统生物药产品相似，常用的缓冲体系为组氨酸缓冲体系和醋酸缓冲体系，其中醋酸缓冲体系由于其易挥发性仅用于液体制剂。常用的辅料为蔗糖和氯化钠， PS80为最常用的表面活性剂。

U.S. FDA批准的生物药械组合产品的制剂处方

（胰岛素和疫苗除外）

生物药械组合产品通常储存在2-8°C冰箱，因此在注射前需将其恢复室温。根据器械的不同，每种产品恢复室温所需时间也从15到90分钟不等，通常越为复杂的器械所需时间越长。因大部分产品为皮下注射，所以当患者自我给药时，注射部位为腹部和大腿前侧，而当有其他人为患者注射药物时，可以选择其他部位，如臀部上侧和大臂外侧。但皮下注射角度会因为产品不同而有所差异。预充针的注射角度一般固定在45°至90°，而自动注射器和卡式瓶注射笔则需要90°垂直注射。值得一提的是，自动注射器通常会利用视觉效果（如颜色和闪光）和声音来提示注射开始和结束。这种人性化的设计进一步提升了药械组合产品的便利和准确性。虽然生物药械组合产品的使用方法相似，但一些产品可能会有特别之处，因此患者和医护人员在使用不同产品时仍需仔细阅读产品指导手册。

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生物药械组合产品的挑战与机遇

生物药械组合产品在生物制药应用中具有显著优势，伴随而来的，也有更多的挑战以及机遇。

在生物药械组合产品中，医疗器械既是药物的包材又是药物的递送系统，因此药械组合产品的开发必须建立在了解生物药和器械相互影响的基础上。药械组合产品的针筒内壁通常会喷涂硅油来保证注射器的滑动力适中以及注射体积准确；注射器生产时，流体通路的形成造成的钨残留，固定针头使用的胶粘剂等因素，均可能诱导蛋白聚集或颗粒形成并影响蛋白的其他质量属性。同时，蛋白可能会与PFS发生相互作用，进而对最终产品的质量，功效，安全性以及PFS性能产生影响。

相对于常规生物制剂产品，药械组合产品的法规及监管也更复杂。根据美国FDA的相关指导文件，生物药与器械组成的药械组合产品除了需要满足药品current Good Manufacturing Practice (cGMP, 21 CFR parts 210，211，600-680)，还需要满足器械Quality System Regulation (QSR, 21 CFR part 820) 的要求。

随着信息及工程技术的日新月异，创新型的智能化器械也应运而生。这些器械或搭载云端储存空间方便医生管理患者用药，或运用人工智能算法辅助给药剂量，或实现大体积的皮下注射给药等。

结语

生物药器械组合产品的蓬勃发展将进一步带来生物制药行业的机会和挑战，持续创新方能克服产品开发和管理中遇到的挑战。同时，监管部门和相关机构建立质量保证和风险管理的相关规则至关重要。

*感谢药明生物庄贵生、金兆伟、赵之欣、姬淑英、王亭亭、李俍熹、刘宇哲和樊怡均对本综述的支持。

药明生物具有成熟的端到端的药械组合开发和生产能力、以患者为中心的药械组合产品设计，完整的质量和风险控制体系。专业的药械组合产品开发（Drug-Device Combination，DDC）团队可为全球客户赋能多种类型的药械组合产品，包括：

预充针（Pre-filled Syringe, PFS）: 预灌封特定剂量药物的注射器；

安全预充针 (Safety Pre-filled Syringe, Safety PFS) : 在预充针的基础上增加针头保护装置，减少针头刺伤风险；

自动注射器（Auto-injector）: 在预充针的基础上增加自动控制药物注射的装置，进一步提高操作安全性和便利性。

关于药明生物制剂产品开发和生产服务

药明生物提供包括制剂产品处方开发、工艺开发、技术转移、产品生产、药械组合产品开发和组装以及临床供应链服务等，是全球领先的生物制剂开发和生产平台，赋能遍布全球的数百家客户。

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药明生物（股票代码：2269.HK）是一家全球领先的合同研究、开发和生产（CRDMO）服务公司。公司通过开放式、一体化生物制药能力和技术赋能平台，提供全方位的端到端服务，帮助合作伙伴发现、开发及生产生物药，实现从概念到商业化生产的全过程，加速全球生物药研发进程，降低研发成本，造福病患。

药明生物在中国、美国、爱尔兰、德国和新加坡拥有超过12000名员工。通过药明生物人的专业服务团队，以及先进技术和精深洞见，公司为客户提供高效经济的生物药解决方案。截至2023年12月底，药明生物帮助客户研发和生产的综合项目高达698个，其中包括24个商业化生产项目。

药明生物将环境、社会和治理（ESG）视为业务发展和企业精神的重要组成部分，并致力于成为全球生物药CRDMO领域的ESG领导者，例如应用更绿色环保的新一代生物制药技术和能源等引领行业发展。公司成立了由首席执行官领导的ESG委员会，全面落实ESG战略并践行可持续性发展承诺。

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